As pessoas com miastenia grave podem apresentar anticorpos contra o receptor de acetilcolina ou contra outros elementos que participam da junção neuromuscular.
O texto a seguir contém trechos traduzidos e adaptados do artigo Miasthenia gravis: past, present, and future, de Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani e Henry J. Kaminski, publicado no J. Clin. Invest. 116(11): 2843-2854, em 2006, e traz algumas informações úteis para compreender a complexidade do mecanismo envolvido na inativação de proteínas na miastenia grave.
"Os terminais nervosos que formam a junção neuromuscular são constituídos pela arborização terminal dos axônios motores alfa dos cornos ventrais da medula espinal e da ponte cerebral. Estes axônios mielinizados alcançam os músculos através dos nervos periféricos; cada axônio se divide então em ramos que inervam várias fibras musculares individuais. Conforme se aproxima de sua fibra alvo, cada ramo perde a bainha de mielina e se divide posteriormente em vários botões pré-sinápticos. Cada botão contém vesículas sinápticas carregadas de acetilcolina e se localiza junto à superfície da fibra muscular na junção neuromuscular.
O botão sináptico e a superfície muscular estão separados pela fenda sináptica, um espaço de 20 nm de espessura que contém acetilcolinesterase, outras proteínas e glicoproteínas, elementos envolvidos na estabilização da estrutura da junção neuromuscular. A membrana pós-sináptica possui pregas aprofundadas características: o receptor de acetilcolina está densamente empacotado (cerca de 12.000 moléculas por μm2 ) em arranjos regulares hexagonais altamente ordenados de moléculas, no topo das pregas.
As moléculas de receptor de acetilcolina situadas no músculo são proteínas formadas por 5 subunidades: 2 subunidades α idênticas, importantes elementos estruturais dos sítios de ligação da acetilcolina e 3 unidades diferentes mas homólogas, denominadas β, γ (ou ε), and δ.
O receptor de acetilcolina é uma proteína formada por subunidades. A acetilcolina se liga a pontos específicos do receptor.
Quando o potencial de ação alcança o botão sináptico, a despolarização abre os canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana pré-sináptica. Este influxo de cálcio dispara a fusão das vesículas sinápticas com a membrana pré-sináptica e a acetilcolina é então liberada. Um conteúdo de quanta de um impulso nervoso se refere ao número de vesículas de acetilcolina (quanta) lançados em cada impulso. A acetilcolina se difunde para a fenda sináptica (onde pode ser hidrolizada pela acetilcolinesterase) e se liga ao receptor de acetilcolina, disparando em conseqüência a abertura de seus canais de captura e de influxo de Na+ para o interior da fibra muscular. O potencial de placa terminal (EPP) ativa canais de sódio dependentes de voltagem, levando ao fluxo posterior de Na+ e à propagação do potencial de ação ao longo da fibra muscular.
A proteína pós-sináptina transmembrânica tirosina quinase músculo-específica (MuSK) é o principal auto-antígeno em alguns pacientes de miastenia grave. No músculo maduro, o MuSK é proeminente somente na junção neuromuscular, onde é parte do receptor para agrina. A agrina é uma proteína sintetizada pelos neurônios motores e secretada na lâmina basal sináptica.
A sinalização mediada pela interação de agrina/MuSK dispara e mantém a aglomeração de receptores de acetilcolina dependente de rapsina e de outras proteínas pós-sinápticas. A rapsina é uma proteína periférica da membrana exposta na superfície citoplasmática da membrana pós-sináptica, necessária para a aglomeração de receptor de acetilcolina em que essa proteína também se aglomera. A rapsina e o receptor de acetilcolina estão presentes em concentrações equimolares na junção neuromuscular e devem estar fisicamente associados. A rapsina causa aglomeração de outras proteínas da junção neuromuscular que não os receptores de acetilcolina, incluindo MuSK. Ratos em que faltam agrina ou MuSK não formam a junção neuromuscular e morrem ao nascimento de profunda fraqueza muscular, embora seus receptores de acetilcolina e outras proteínas sinápticas estejam uniformemente expressos ao longo das fibras musculares.
O EPP gerado nas junções neuromusculares normais é maior do que o limiar necessário para gerar um potencial de ação. Esta diferença pode variar em diferentes músculos. O fator de segurança da transmissão neuromuscular é definido como a relação entre o EPP real e o potencial limiar inicial requerido para gerar o potencial de ação do músculo. Sua redução é o defeito eletrofisiológico que causa os sintomas da miastenia. O conteúdo em quanta de um impulso, as propriedades de condução, a densidade de receptores pós-sinápticos de acetilcolina e a atividade da acetilcolinesterase na fenda sináptica contribuem todos para o EPP.
As pregas pós-sinápticas formam um caminho de alta resistência que canaliza o fluxo de corrente de placa dos canais de sódio dependentes de voltagem no interior as pregas e, em consequência, aumentam o fator de segurança. Uma redução no número ou na atividade das moléculas de receptores de acetilcolina na junção neuromuscular diminui o EPP, que pode ser ainda adequado na situação de repouso; entretanto, quando a liberação em pacote da acetilcolina é reduzida após atividade repetitiva, o EPP pode cair abaixo do limiar necessário para disparar o potencial de ação.
As propriedades da junção neuromuscular variam de músculo para músculo e podem influenciar a susceptibilidade muscular à miastenia. Isto é muito bem ilustrado pela junção neuromuscular dos músculos extra-oculares, que são especialmente suceptíveis ao desenvolvimento de fraqueza miastênica. As junções neuromusculares do músculo extra-ocular diferem dos demais músculos esqueléticos de diversas maneiras. Elas possuem menos pregas sinápticas proeminentes e em consequência menos receptores de acetilcolina e canais de sódio, e um fator de segurança reduzido. Elas estão sujeitas a uma elevada frequência de disparo neuronal, tornando esse músculo inclinado à fadiga. Além disso, elas expressam menos reguladores complementares intrínsecos, tornando-as mais suceptíveis à injúria mediada pelos complementos.
Os anticorpos anti-receptor de acetilcolina afetam a transmissão neuromuscular por pelo menos 3 mecanismos: a) ligação e ativação do complemento na junção neuromuscular; b) degradação acelerada das moléculas de receptor ligadas de forma cruzada pelo anticorpo (um processo conhecido como modulação antigênica); c) bloqueio funcional do receptor de acetilcolina.
Mais de 20% dos pacientes com miastenia grave não possuem anticorpos anti-receptores e são consequentemente conhecidos como pacientes soronegativos. Muitos pacientes soronegativos (31-41% na maioria dos estudos) desenvolvem anticorpos contra MuSK. Freqüências mais baixas de pacientes com anticorpos antiMuSK entre pacientes de miastenia soro-negativos podem ocorrer em grupos étnicos particulares ou localizações geográficas específicas (p. ex., chineses, noruegueses); isto pode refletir fatores de susceptibilidade ambiental ou genética. Pacientes com miastenia com anticorpos antiMuSK quase nunca possuem anticorpos anti-receptor de acetilcolina.
Alguns pacientes soronegativos que não são nem anti-receptor nem antiMuSK podem ter um fator plasmático que ativa uma segunda via mensageira no músculo, resultando em fosforilação e inativação do receptor de acetilcolina. Pacientes com miastenia podem também sintetizar anticorpos contra proteínas não-músculo específicas, como proteínas miofibrilares. Alguns destes anticorpos, especialmente anticorpo antimiosina e anticorpo antitroponina rápida podem reagir cruzadamente com o receptor. Pacientes de miastenia com timoma possuem anticorpos contra titina e receptor de rianodina."
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