O primeiro caso conhecido de miastenia grave que se tem registro pode ter sido o do chefe indígena Opechankanough, que viveu na Virgínia, Estados Unidos, entre 1550 e 1644. Segundo relato de pessoas da época, a doença de Opechankanough começou após os 70 anos, com fraqueza muscular progressiva e queda das pálpebras. Em 1672 o clínico inglês Thomas Willis observou em seus pacientes uma fraqueza muscular flutuante que ele denominou "paralysia spuria non habitualis" (falsa paralisia não habitual). Em 1868, num hospital em Paris, foi descrito o caso de uma mulher de 30 anos cujos sintomas começaram por uma fadiga após leitura em voz alta e progrediram para fraqueza muscular generalizada, com queda das pálpebras, alterações da voz, da deglutição e dificuldade respiratória. A paciente faleceu oito anos após o início dos sintomas, após um resfriado.
Um dos marcos da história da miastenia pertence ao neurologista alemão Heinrich Erb (1840-1921), responsável pela descrição mais completa da doença, na época denominada doença de Erb-Goldflam-Oppenheim. Ao longo do século XX, diversos cientistas publicaram trabalhos em que descreveram diferentes casos de miastenia, alguns envolvendo apenas os músculos oculares, outros, os músculos relacionados com a deglutição e a respiração, e outros ainda, aqueles relacionados com a musculatura dos membros e do tronco. A causa da doença, porém, permanecia um mistério.
No início da década de 1960 surgiu a hipótese de que a doença poderia ser de origem autoimune, com comprometimento da placa motora. Em 1973, Patrick e Lidstrom demonstraram a origem auto-imune da miastenia grave ao imunizar coelhos com receptores de acetilcolina. Os coelhos tornavam-se miastênicos após o procedimento.
Hoje em dia a miastenia grave é um dos distúrbios neuromusculares melhor compreendidos, o que tem levado a tratamentos que melhoraram muito a qualidade e a expectativa de vida dos portadores de miastenia. Apesar disso, a doença ainda é um desafio para médicos e pacientes: é comum a queixa de que o diagnóstico demorou anos para ser feito, levando os portadores da doença a uma longa e penosa peregrinação por diferentes consultórios, realizando a mais extensa e variada lista de exames. Além disso, ainda existem muitos pacientes em que a resposta à medicação não é satisfatória.
Por fim, é importante realçar que tão importante quanto os aspectos físicos da doença são as questões psico-sociais relacionadas a ela: devido à sua natureza crônica, flutuante e, diversas vezes limitante ou incapacitante, a miastenia provoca alterações drásticas no cotidiano que demandam adaptação, assistência psicológica e apoio social.
 
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